Cell | 基因组所闫建斌团队与北京大学雷晓光团队合作破解三尖杉抗癌天然药物生物合成难题

高三尖杉酯碱，来源于珍稀濒危植物三尖杉，广泛用于治疗慢性粒细胞白血病。

2012年，高三尖杉酯碱被美国食品和药物管理局获批为肿瘤临床治疗一线药物。

然而，高三尖杉酯碱在三尖杉中含量极低，传统依靠采摘野生植株提取、化学半合成的生产方式效率低下，远远无法满足临床需要。

半个世纪以来，多国科研人员尝试利用生物合成的方式提高产量，但均以失败告终。

这一次，基因组所（大鹏湾实验室）闫建斌团队与北京大学雷晓光团队合作，成功破解了三尖杉抗癌天然药物生物合成难题，为绿色规模化生产铺平了道路。

2026年6月11日，中国农科院基因组所（大鹏湾实验室）闫建斌团队与北京大学雷晓光团队合作，在《Cell》杂志上发表了题为“Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine”的研究论文，首次阐明了两类三尖杉抗癌生物碱的完整生物合成通路，并实现了异源重构。研究团队综合运用多组学分析、化学合成、酶学表征、计算生物学与点突变等技术手段，发现并表征了三尖杉酮碱、高刺桐碱两大关键生物碱的生物合成通路中核心催化反应酶，阐明同源细胞色素P450酶差异化催化的分子机制，并成功在本氏烟草中实现两条合成通路的异源重构。该项成果填补了三尖杉生物碱合成领域长期存在的知识与技术空白，为进一步利用合成生物学手段量产高三尖杉酯碱、保护濒危药用植物资源奠定了坚实基础，是植物天然药物生物合成与生物制造领域中里程碑式的科学突破。

一图读懂

研究团队首先结合化学合成标准品，对三尖杉根、茎、叶不同组织开展代谢物定量检测，明确生物碱的合成中间体主要在根部合成富集。随后通过转录组与代谢组联合分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA），创新采用锚定酶筛选策略，以通路两端功能明确的酶基因为切入点，从海量基因中逐步锁定候选功能基因。经过大规模体外酶活实验与植物瞬时表达验证，团队最终鉴定出13个参与生物碱合成的关键功能酶，梳理出从芳香氨基酸出发，经多步氧化、还原、甲基化反应生成目标产物的完整代谢流程。系统发育分析进一步表明，三尖杉生物碱合成相关基因，主要由该物种特有的基因复制与功能分化演化而来，清晰揭示了整条通路的进化脉络。

该研究还发现一对序列相似度高达91.6%的同源细胞色素 P450酶CfCYP2与CfCYP3利用同一中间体，却通过差异化氧化反应，分别导向三尖杉碱通路与高刺桐碱通路，成为两大分支的核心 “分子开关”。研究人员借助 AlphaFold 蛋白结构预测、分子动力学模拟、定点突变实验，精准锁定酶活性口袋内两个决定催化选择性的关键氨基酸残基，阐明了同源酶功能分化的分子机理。这一发现刷新了人们对P450酶催化多样性的认知，为解析植物次生代谢通路进化提供了经典范例。

在明确全部催化元件与反应顺序后，研究人员分别组装两套核心酶基因组合，在本氏烟草中完成异源通路重构。经LC-MS/MS比对证实，烟草体系可稳定合成三尖杉酮碱与高刺桐碱，产物与天然标准品高度吻合，成功实现了两类抗癌生物碱人工合成路线的完整复刻。

该成果破解了困扰近半世纪的三尖杉生物碱生物合成难题，不仅在基础理论层面完善了裸子植物生物碱合成、酶功能进化的科学体系，更在应用层面打通了高价值抗癌生物碱绿色生物制造的技术链路。依托本次建立的技术体系，未来有望搭建微生物细胞工厂、工程化植物平台，摆脱对濒危三尖杉的依赖，大幅降低抗癌药物生产成本，让更多患者受益。

图1|三尖杉酮碱和高刺桐碱生物合成通路解析

北京大学雷晓光和基因组所（大鹏湾实验室）闫建斌为论文的共同通讯作者，北京大学博士毕业生田润泽、基因组所博士后林非凡、北京大学博士生郭念昕和北京大学博士生刘宸玓为该论文的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、中国农业科学院科技创新工程、内蒙古科技突围项目、新基石科学基金会等多项科研项目或科研机构的大力支持。