Advanced Science | 基因组所唐中林团队揭示LncRNA-MEG3调控肌肉质量和代谢稳态的分子机制

近日，《先进·科学（Advanced Science）》在线发表了中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）、佛山鲲鹏现代农业研究院唐中林团队的研究论文，题为“LncRNA-MEG3 Regulates Muscle Mass and Metabolic Homeostasis by Facilitating SUZ12 Liquid-Liquid Phase Separation”。研究发现，lncRNA-MEG3通过促进SUZ12的LLPS，稳定PRC2复合体并增强H3K27me3修饰，从而抑制Fhl3和Rnf128等关键基因的表达，调控骨骼肌线粒体生成、脂质代谢和肌纤维类型转换。

长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一类不编码蛋白质但在转录后调控中发挥重要生物学功能的RNA分子。母源表达基因3（Maternally Expressed Gene 3，MEG3）是一种高度保守的lncRNA，已被证实在细胞增殖、分化、凋亡以及组织发育等过程中发挥重要功能。近年来，lncRNA-MEG3在哺乳动物骨骼肌生长发育中的作用逐渐受到关注。2017年，团队通过分析贵州小型猪出生后0天、30天和240天三个关键发育时期的RNA-seq，首次发现lncRNA-MEG3在猪出生后骨骼肌生长发育过程中发挥重要作用。2018年，团队通过对猪、人和小鼠的基因组序列比对与功能注释，发现lncRNA-MEG3在物种进化中高度保守，具有跨物种的生物学功能，特别是在骨骼肌发育调控方面的重要性。基于此，我们对lncRNA-MEG3在猪群中进行遗传多态性和单倍型分析，发现其与背膘厚度以及达到100千克体重日龄显著相关，表明其lncRNA-MEG3不仅调控肌肉生长发育，还可能通过影响脂肪代谢与能量平衡影响瘦肉率、肉品质和生长速度等产肉性状。

在本研究中，唐中林团队进一步深入探讨了lncRNA-MEG3在骨骼肌生长发育中的作用机制。首次发现lncRNA-MEG3能够促进SUZ12的LLPS，增强其与EZH2和EED的互作。这种互作有助于PRC2的稳定性与功能活性，从而促进其对组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰（H3K27me3）的催化作用。H3K27me3是一种经典的表观遗传抑制标志，其增强意味着相应下游基因表达的抑制。

通过CUT&Tag（Cleavage Under Targets and Tagmentation）与RNA-seq分析，明确了两个关键下游靶基因Fhl3和Rnf128受lncRNA-MEG3调控。这两个基因分别参与线粒体生物发生、脂质代谢、以及肌纤维类型的转换。LncRNA-MEG3通过调控Fhl3和Rnf128影响骨骼肌细胞的能量代谢和肌肉质量等。

此外，利用肌肉损伤模型进一步验证了lncRNA-MEG3的功能。在过表达lncRNA-MEG3的实验组中，观察到肌肉内脂肪沉积显著减少，同时肌纤维结构趋于均匀化，肌肉组织的氧化代谢能力提升，表现为更高比例的慢肌纤维类型。这种重塑效应不仅改善了肌肉功能，还在形态和代谢层面提高了肉品质量指标，如嫩度、水分保持力和风味物质沉积。

这些研究系统阐明了lncRNA-MEG3在猪骨骼肌发育、脂质代谢调控以及肉质性状形成中的作用机制。它不仅通过表观遗传调控骨骼肌中的基因表达，还可作为分子育种标记，用于提高肉质、降低脂肪沉积，从而改良猪肉的产量和品质。

为了深入探究lncRNA-MEG3在骨骼肌生长发育与产肉性状调控中的作用机制，本研究采用多种体内动物模型结合多组学技术，构建了系统性的研究体系。分别利用lncRNA-MEG3转基因小鼠、MDX小鼠模型、CTX（cardiotoxin）诱导的急性肌肉损伤模型、GLY（glycerol）诱导的肌内脂肪沉积模型以及AAV9介导的过表达/干扰系统，全面评估lncRNA-MEG3在不同肌肉生理状态中的功能。其中，转基因lncRNA-MEG3小鼠在骨骼肌中表现出显著的表型变化：肌肉中慢肌纤维（Type I fibers）比例明显增加，线粒体数量和活性增强，脂滴积累减少，运动耐力显著提升，提示lncRNA-MEG3具有调控肌纤维类型转换、促进氧化代谢与抗疲劳的潜能。为实现lncRNA-MEG3在特定组织和时间的精准调控，利用AAV9病毒在骨骼肌组织中的高效感染特性，作为lncRNA-MEG3基因递送的理想载体。分子层面上，通过RNA-seq分析lncRNA-MEG3和SUZ12干预后骨骼肌中差异表达基因的表达谱变化，并分析明确其潜在作用通路。进一步利用CUT&Tag技术，对关键表观遗传修饰H3K27me3在全基因组范围内的分布进行高分辨率检测，从而揭示lncRNA-MEG3调控染色质状态的潜在机制。结果显示，lncRNA-MEG3能够促进PRC2复合体核心组分SUZ12的LLPS，增强其与PRC2其他成员（如EZH2、EED）之间的相互作用，从而稳定PRC2复合体结构，催化H3K27me3修饰，引发相关靶基因的沉默。在靶基因层面，Fhl3和Rnf128作为PRC2复合体的直接作用目标，在lncRNA-MEG3高表达时显著下调，这些基因分别参与线粒体生物发生、脂质代谢、肌纤维类型转换和肌肉萎缩等关键过程。综合动物表型与分子机制研究结果，表明lncRNA-MEG3通过表观遗传调控手段促进氧化型肌纤维生成、增强线粒体功能、减少脂质沉积并提升肌肉耐力，其作为肌肉质量调控与猪肉品质改善的潜在分子靶点，具有重要的科学意义和应用前景。

基因组所（大鹏湾实验室）唐中林研究员为通讯作者。佛山鲲鹏现代农业研究院博士后姚一龙、基因组所（大鹏湾实验室）博士后闫超、基因组所（大鹏湾实验室）副研究员黄海波、基因组所（大鹏湾实验室）与广西大学联合培养硕士研究生王世隆为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中国农业科学院重大任务等项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202417715