Science Advances | 基因组所梁翔禹团队研发出口服仿生胶囊装置，实现生物大分子药物长效递送

近年来口服药物递送装置不断发展，但是现有策略大多聚焦于提高大分子药物的胃肠吸收效率，其作用时间仍较短，难以从根本上减轻慢性病患者频繁给药的负担。此外，部分胃内递送装置依赖不可降解的塑料、金属或电子元件，频繁使用不仅增加装置滞留风险，而且会产生持续累积的医疗废弃物。如何在实现大分子药物有效口服和长效递送的同时，降低装置的体内残留与环境负担，已成为该领域亟待解决的关键问题。

针对这一难题，中国农科院基因组所（大鹏湾实验室）梁翔禹团队联合新加坡国立大学杨翌元团队，在《科学进展（Science Advances）》上发表以“A self-triggering and fully-sustainable gastric device enabling long-acting oral delivery of macromolecules”为题的研究论文。该研究从蜜蜂的蜇刺行为（图1A）及其倒刺螫针结构（图1B）中汲取灵感，研发了一种可持续胃内自触发装置：Sustainable Gastric Self-Triggered Device（SGSTD）。该装置进入胃部后，可自主完成定向、触发及载药针植入，将传统上依赖频繁注射的大分子药物给药方式，转变为一次口服后持续一周以上的胃壁内长效递送；同时，该装置全部由可降解材料构成，使用后可实现完全生物降解（图1C）。

图1|长效口服药物递送装置的设计与应用

研究团队首先对SGSTD在胃内的运行机制进行了系统评估（图2）。装置采用类似“不倒翁”的低重心设计，可在胃组织表面受到翻转、冲击或液体扰动后快速恢复直立姿态，使载药针稳定朝向胃壁；即使在水、牛奶、果汁、油及模拟胃液等复杂环境中，仍能保持良好的自定向能力（图2A-F）。进入胃部后，酸性环境逐步溶解保护层和水溶性触发结构，释放预先储存的弹性能量，推动载药针自主植入胃壁。力学模拟、组织嵌入力测试及Micro-CT结果显示，装置能够提供稳定而可控的植入力，并将载药针限制在安全深度范围内；组织学分析进一步证实，植入过程未造成胃壁穿孔或明显组织破坏（图2G-M）。

图2|装置的机制和安全性评估

为实现载药针在胃壁内的长期滞留和持续释药，研究团队进一步借鉴蜜蜂螫针，设计了具有倒刺结构和侧向微通道的可降解载药针（图3A-C）。倒刺能够与胃组织形成机械互锁，显著提高载药针的拔出阻力和滞留稳定性。有限元模拟和离体实验表明，倒刺针的最大拔出力达到3.9 N，其拔出能量明显高于无倒刺针和圆柱针；在持续液体冲刷、周期性胃蠕动及模拟食糜扰动下，载药针仍可稳定锚定于胃壁，未发生明显脱落（图3D-K）。同时，载药针采用快溶明胶内核与缓慢降解的PDLLA外层，并通过微通道控制药物扩散。体外实验显示，载药针可持续释放胰岛素，验证了其实现大分子药物长效胃壁内递送的能力（图3L-N）。

图3|仿生倒刺载药针长效滞留评估

进一步地，研究团队在大型哺乳动物模型中系统验证了SGSTD的体内性能（图4）。通过内镜将装置递送至猪胃内，并观察其完成自定向、触发、载药针植入及主体分离，实验期间动物心率保持稳定（图4A-D）。X射线追踪显示，装置主体可在24 h内安全排出，未造成胃肠道堵塞（图4E）。超过一周的监测结果表明，SGSTD能够持续释放胰岛素并维持稳定的降糖效果，其首日相对生物利用度达到63.8%，约为常规口服给药的17.2倍（图4F-I）。连续血常规检测未见持续性炎症反应，胃组织学结果显示植入区域未发生穿孔或严重损伤，并逐渐出现组织修复，进一步验证了SGSTD的体内安全性（图4J-K）。

图4|大型哺乳动物体内验证

除药物递送效果外，研究团队进一步系统评估了SGSTD在使用后的环境影响（图5A）。在模拟自然土壤条件下，SGSTD在第50天完全降解（图5B）。降解过程中，土壤pH和含水率整体保持稳定，土壤群落未发生明显异常改变，主要降解产物为二氧化碳和水（图5C-F）。考虑到医疗废弃物还可能需要进行焚烧处理，研究团队模拟评估了SGSTD焚烧处理的影响。结果显示，SGSTD燃烧后气体的主要成分为氮气和氧气，组成接近环境空气（图5G）。与依赖金属、不可降解塑料、电池或电子元件的胃内装置相比，SGSTD无需外部磁场或内置电源即可自主运行，并可在使用后完成降解，从而兼顾体内安全、药物疗效和环境可持续性（图5H）。

图5|装置的可持续性评估

综上，该研究从蜜蜂特异性的防御行为及倒刺螫针结构中汲取灵感，构建了一种集胃内自定向、酸响应自触发、组织锚定和持续释药于一体的可持续口服递送装置。该策略突破了传统口服大分子药物递送主要依赖短时吸收增强的局限，通过在胃壁内建立可降解的局部药物储库，将一次口服转化为持续一周以上的长效递送，为减少注射频率和改善患者用药依从性提供了新思路。

SGSTD整体由可生物降解材料构成，在实现长效治疗的同时，可减少不可降解医疗废弃物带来的环境负担，为药物递送与可持续医疗的协同发展提供了新的技术路径。未来，该平台有望拓展至蛋白质、多肽、抗体及核酸等多种大分子药物，用于糖尿病、炎症性肠病和自身免疫性疾病等需要长期治疗的慢性疾病。通过进一步优化载药容量、释放动力学及外部调控方式，还有望发展为更加智能、精准和个体化的长效口服药物递送系统。

基因组所（大鹏湾实验室）科研助理陆成邦（现为新加坡国立大学博士生）、科研助理易泽德、深圳理工大学总医院元红艳、南方科技大学博士后王昊英（现为德国癌症研究中心博士后）分别为论文的共同第一作者。基因组所（大鹏湾实验室）梁翔禹研究员与新加坡国立大学杨翌元教授为论文的共同通讯作者。同时，感谢美国麻省理工学院雷科文博士（现为同济大学医学院长聘副教授）、大连理工大学刘田教授、中国农业科学院深圳农业基因组研究所张艳聪研究员、上海中医药大学慈天元教授、南方科技大学U Kei Cheang教授、湘潭大学贺迎宁教授等对本研究工作的支持。

该研究得到了国家自然科学基金、中国农业科学院“优秀青年英才”和科技创新工程、广东省自然科学基金、湖南省自然科学基金、深圳市自然科学基金、新加坡教育部学术研究基金、新加坡国家医学研究理事会开放基金、新加坡国立大学校长青年教授奖等项目资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef9186